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创新检测技术催生糖尿病诊疗领域新突破——胰高血糖素与GLP-1之百年前行

时间:2023-03-01   浏览量:1884

1921年,Banting成功从狗胰腺中提取胰岛素,并于次年首次应用于临床;1923年首支商业化牛胰岛素注射液登上历史舞台,为糖尿病患者开启了新的治疗方案[1-11]

根据IDF(国际糖尿病联合)近20年连续发布十版的全球糖尿病地图数据显示,全球成人糖尿病患病人数激增3.5倍,而且尚未见峰值;百年的胰岛素治疗史并没有改变糖尿病的发病趋势,糖尿病由最初的罕见病发展成为全球人类的灾难。

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(全球成人糖尿病患者数,单位:百万)

1960年前后,科学家Roger H. UngerRosalyn S. Yalow,分别利用多肽类激素的放射性免疫分析法,开启了人体内胰高血糖素(主要升血糖激素)和胰岛素(唯一降血糖激素水平检测的历史篇章[1-11]

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胰岛素相对缺乏(胰岛素无法有效抑制胰高血糖素的过量分泌)和胰高血糖素绝对过量是导致糖尿病发病的主要因素[12]

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1964年,Elrick H[13] McIntryre N[14] 研究发现,在达到相同血糖浓度水平时,口服葡萄糖刺激的胰岛素(C肽等分子分泌)分泌水平显著高于静脉注射葡萄糖,证实了存在肠促胰素效应

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1983年,Graeme I. Bell团队在《Nature》发表了通过克隆和分析人胰高血糖素基因,发现两段极为相似的基因序列,其产物是胰高血糖素原,在胰岛中可被剪切产生胰高血糖素,同时该基因可在肠道中表达,剪切后产生有肠促胰素效应的胰高糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP) [16] 

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胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP?1RA)通过激活GLP?1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌,同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取,抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用,并可抑制胃排空,抑制食欲。GLP?1受体广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等[17-18]

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GLP-1RA基于胰岛为中心支点的治疗,双调节胰岛αβ细胞功能,共同维持血糖稳态[18]

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双激素联检(胰高血糖素+胰岛素/C肽)可更全面、准确评估胰岛细胞功能,为有效控糖提供全面准确的信息,评估治疗方案,及时发现低血糖风险。

难点1:样本中胰高血糖素不稳定[19-22]

  • 易聚集——单链肽容易聚集成螺旋状纤维,形成淀粉样蛋白
  • 易氧化——残基外露被氧化,肽链空间结构改变
  • 易降解——中性内肽酶(NEP)酶解7个靶标肽键图片

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难点2胰高血糖素不易检测[23-25]

  • ?量小,物种间同源性高,难以找到高特异性的抗体,难以形成双抗体夹心
  • 基础含量低,波动范围小,检测灵敏度要求高
  • 类似物多,容易发生交叉反应;与类似物没有相关性, 特异性要求高

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)样本保存

发明专用样本采血管,保护样本稳定, 延长保存时间,满足临床普及使用的需求。

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(二)检测抗体

高特异性、高亲和力的双单克隆抗体,极低交叉反应。

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(三)检测技术

完全液态均相化学发光技术 ,化学发光免疫分析法 ,检测灵敏度高,能够满足胰高血糖素检测需求。

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(四)质量保证

溯源至胰高血糖素国际标准和国家标准,检测结果准确可靠。

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参考资料

1.editor, Leonid Poretsky, (2009). Principles of diabetes mellitus  ( https:// books.google.com/ books?id=i0qojvF1SpUC&pg=PA3 ) (2nd ed. ).  New York: Springer. p. 3. ISBN 978-0-387-09840-2.Endocrinol (Lausanne). 2018 Oct 23;9:613.

3.Kimball C, Murlin J. Aqueous extracts of pancreas III. Some precipitation reactions of insulin. J Biol Chem 1923;58(1):337-348.

4.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1974/duve/facts/

5.https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1958/sanger/biographical/

6.Unger RH, et al. Glucagon antibodies and their use for radioimmunoassay of glucagon. Proc Soc Exp Biol Med. 1959;102:621623.

7.Yalow RS, Berson SA. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest. 1960;39(7):11571175.

8.https://en.wikipedia.org/wiki/Eva Engvall

9.Anal Chem. 2000 Aug 1;72(15):3518-22.

10.https://umassmed.edu/dcoe/diabetes-education/patient-resources/banting-and-best-discover-insulin/.

11.de Leiva-Hidalgo A, et al. Am J Ther.2020;27(1): e13e23.

12.J Clin Invest. 2012 Jan;122(1):4-12.

13.J Clin Endocrinol Metab. 1964 Oct;24:1076-82.

14.Lancet. 1964 Oct 17;2(7364):865.

15.J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

16. Nature. 1983 Apr 21;302(5910):716-8.

17.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J] 中华糖尿病杂志20214月第13 卷第4

18.Diabetes Ther. 2019 Oct;10(5):1645-1717.

19.Mol Syst Biol.2008;4(222):114.

20.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Sep;287(3):E431-8.

21.Regul Pept 58: 149156, 1995.

22.Nanotechnology. 2006 Aug 28;17(16):4003-9.

23.Anal Bioanal Chem. 2017 Oct;409(25):5911-5918.

24.New York, New York, USA:Oxford Press; 2001:759785

25.Diabetologia. 1987;30(10):782790.

 

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